Né à Baños de Rio Tobia, dans le diocèse de Calahorra (Espagne), le 31 mars 1927, Eduardo Martínez Somalo fait ses études au séminaire de son diocèse puis à Rome, au collège pontifical espagnol et à l'université Grégorienne, dont il est licencié en théologie et en droit canonique. Ordonné prêtre à Rome le 19 mars 1950, il exerce quelque temps son ministère dans son diocèse, puis revient à Rome où il fréquente les cours de l'Académie pontificale ecclésiastique. Docteur en droit canonique de l'université pontificale du Latran avec une thèse sur le concordat espagnol de 1953, il entre le 18 août 1956 à la Secrétairerie d'Etat pour être responsable de la section espagnole.
Nommé secrétaire de nonciature l'année suivante, il enseigne à l'Académie pontificale ecclésiastique. II accompagne Paul Vl au cours de son voyage en Colombie, en août 1968. Le 25 avril 1970, il est pendant quelques mois conseiller à la délégation apostolique de Londres mais, le 9 octobre, il revient a Rome comme assesseur à la Secrétairerie d'Etat et collaborateur direct du substitut, Mgr Giovanni Benelli. Il est nommé le 12 novembre 1975 nonce apostolique en Colombie, et reçoit l'ordination épiscopale. Jean-Paul II le nomme le 5 mai 1979 substitut de la Secrétairerie d'Etat. Le 1er juillet 1988, il est nommé par Jean-Paul II préfet de la congrégation pour le culte divin et la discipline des sacrements, puis le 21 janvier 1992 préfet de la congrégation pour les instituts de vie consacrée et les sociétés de vie apostolique. Le 5 avril 1993, il est également nommé camerlingue de la Sainte Église Romaine, c'est à dire chargé de l'administration du Saint-Siège pendant la vacance du pouvoir. Il est créé cardinal par le pape le 28 juin 1988. Il est président délégué au synode des évêques pour l'Europe en 1991, et à celui sur la vie consacrée en 1994.