Angelo Sodano naît le 23 novembre 1927 à Isola d'Asti dans le Piémont (Italie), second de six enfants d'une famille rurale, dont le père Giovanni a été député au Parlement de 1948 à 1963. Après des études de philosophie et de théologie au séminaire d'Asti, il part à Rome poursuivre sa formation et obtient ses doctorat de théologie à l'université Grégorienne et de droit canonique à l'université du Latran. Il est ordonné prêtre le 23 septembre 1950 et enseigne la théologie dogmatique au séminaire diocésain. Appelé au service du Saint-Siège en 1959, il suit les cours de l'Académie pontificale ecclésiastique, qui forme les futurs diplomates du Saint-Siège, et travaille ensuite dans différentes nonciatures, en Équateur, en Uruguay, au Chili, jusqu'en 1968 où il revient à Rome au conseil des Affaires publiques de l'Église.
Nommé archevêque titulaire le 30 novembre 1977, il est envoyé comme nonce apostolique au Chili. Il participe à la médiation pontificale entre le Chili et l'Argentine. Il est nommé le 28 mai 1988 à Rome secrétaire du conseil pour les Affaires publiques de l'Église. Le 1er mars 1989, avec l'entrée en vigueur de la nouvelle constitution apostolique Pastor Bonus, il devient secrétaire pour les rapports avec les États, présidant également les travaux de la commission pontificale pour la Russie. Le 1er décembre 1990, il est nommé pro-Secrétaire d'État par Jean-Paul II, puis Secrétaire d'État le 29 juin 1991. Il est créé cardinal par le pape le 28 juin 1991. Il représente le Saint-Siège dans de très nombreuses réunions internationales, principalement dans celles de la Conférence pour la sécurité et la coopération en Europe.