Mario Francesco Pompedda naît le 18 avril 1929 à Ozieri dans l'île de Sardaigne (Italie). Après sa scolarité au petit séminaire de Sassari, il étudie la philosophie au séminaire régional de Cagliari. Il entre au Collège Capranica à Rome tout en suivant les cours à l'université Grégorienne où il obtient la laurea en théologie et la licence en Écriture sainte à l'Institut biblique, enfin le doctorat in utroque iure (droit canonique et droit civil) au Latran. Ainsi peut-il devenir avocat rotal près le Studium sacrae romanae Rotae. Il est ordonné prêtre le 23 décembre 1951 et incardiné dans le clergé du Vatican (désormais intégré au clergé de Rome). Il entre au service du Tribunal de la Rote romaine en 1955 avec des charges diverses, en particulier comme défenseur du lien, et à partir de 1969 comme prélat auditeur. Le 11 septembre 1993, il est nommé par le pape Doyen de la Rote Romaine, puis au mois de novembre suivant, président de la cour d'appel de l'État de la Cité du Vatican. Il est nommé archevêque et ordonné évêque le 6 janvier 1998 avant d'être nommé préfet du Tribunal suprême de la Signature apostolique, le 16 novembre 1999. Il est créé cardinal par Jean-Paul II le 21 février 2001.