Dernier de onze enfants, Severino Poletto naît le 18 mars 1933 à Salgareda dans le diocèse de Trévise (Italie). En 1952, sa famille se déplace vers le Piémont pour y chercher du travail, celui-ci faisant alors défaut dans le Nord-Est italien. Bien qu'ayant commencé ses études au séminaire de Trévise, il entre dans celui de Casale Monferrato en 1953. Il est ordonné prêtre le 29 juin 1957 et connaît son premier ministère paroissial à Montemagno pendant quatre ans. Il est ensuite préfet de discipline au petit séminaire de Casale et directeur de l'œuvre diocésaine pour les vocations. En 1965, il devient curé à Oltraponte de Casale dans une région où de nombreux immigrants et ouvriers viennent s'installer. Il décide donc de travailler à mi-temps dans une entreprise, pendant quelques années, sans jamais se considérer comme un prêtre ouvrier. Il passe la licence en théologie morale à l'Académie Alphonsienne près l'Université pontificale du Latran à Rome en 1977.
Après quinze années d'activité pastorale dans le diocèse de Casale Monferrato, il est nommé, le 3 avril 1980, coadjuteur de l'évêque de Fossano, Mgr Giovanni Dadone. Il crée l'Institut supérieur de Sciences religieuses pour cinq diocèses de la province de Cuneo. Le 11 mars 1989, le diocèse d'Asti lui est confié. Il y développe aussi les missions diocésaines auprès des familles comme des enfants, des jeunes et des personnes âgées. En septembre 1993, il y accueille Jean-Paul II qui le nomme, six ans plus tard (19 juin 1999), archevêque de Turin, successeur du cardinal Giovanni Saldarini. Il organise aussi l'ostension du Saint-Suaire en cette année jubilaire 2000 (d'août à octobre) et un symposium international d'étude du suaire. Il est créé cardinal par Jean-Paul II le 21 février 2001.