Edward Idris Cassidy naît le 5 juillet 1924 à Sydney (Australie). Après avoir fait ses études au lycée de Parramatta à Sydney, il travaille trois mois au ministère des transports de l'État de Nouvelle Galles du Sud. En février 1943, il entre au séminaire de Santa Colomba à Springwood, tout en terminant ses études au Collège St Patrick à Manly. Ordonné prêtre le 23 juillet 1949, il œuvre de 1950 à 1952 dans la paroisse de Yenda, du diocèse de Wagga Wagga. Puis il part étudier le droit canonique à Rome, à l'université du Latran, soutenant une thèse sur l'étude historique et juridique du délégué apostolique. A partir de 1953, il suit également les cours de l'Académie pontificale ecclésiastique, qui forme les diplomates du Saint-Siège.
Il est alors successivement nommé en Inde (1955), en Irlande (1962), au Salvador (1967) et en Argentine (1969). En 1970, il est nommé pro-nonce à Taiwan, puis en 1972 au Bangladesh, puis délégué apostolique en Birmanie. En 1979, il est nommé délégué apostolique en Afrique du Sud et pro-nonce au Lesotho, et en 1984 pro-nonce aux Pays-Bas. Le 23 mars 1988, il devient substitut de la Secrétairerie d'État pour les affaires générales, avant de recevoir le 12 décembre 1989 la charge de présider le conseil pontifical pour la promotion de l'unité des chrétiens, charge qu'il exerce jusqu'au 3 mars 2001. Il est nommé président délégué à l'assemblée spéciale pour l'Océanie du synode des évêques en novembre-décembre 1998. Jean-Paul II le crée cardinal le 28 juin 1991.