Né à San Antonio au Texas (Etats-Unis) le 4 mars 1931, William Henry Keeler poursuit ses études au séminaire Saint-Charles d'Overbrook (Philadelphie) en 1952, avant de partir à Rome. Il y est ordonné prêtre le 17 juillet 1955, et obtient un doctorat en droit canonique à l'université Grégorienne en 1961. Présent à Rome pendant tout le concile Vatican II comme secrétaire de Mgr Leech de 1962 à 1965, il est nommé expert du concile. En 1965, il est nommé vice-chancelier du diocèse d'Harrisburg, puis chancelier et vicaire général. Le 24 juillet 1979, il est nommé évêque auxiliaire, puis administrateur de Harrisburg, et enfin évêque de ce même diocèse le 10 novembre 1983. Le 6 avril 1989, Jean-Paul II le nomme au siège archiépiscopal de Baltimore. En 1989, il est élu vice-président de la conférence épiscopale américaine, puis président en 1992. Le pape le crée cardinal le 26 novembre 1994.