Né le 2 avril 1932 à Oak Park dans l'Illinois (Etats-Unis), Edward Michael Egan entreprend des études supérieures de philosophie au séminaire Sainte-Marie du Lac, à Mundelein, avant d'être envoyé à Rome en 1954 au Collège pontifical nord-américain. En 1958, il obtient sa licence de théologie à l'université Grégorienne. Après son ordination, le 15 décembre 1959, il revient aux Etats-Unis pour une brève période de ministère pastoral à la cathédrale de Chicago, puis il devient conseiller assistant du diocèse et secrétaire du cardinal Albert Meyer. En 1960, il est nommé vice-recteur assistant à la faculté de théologie et de droit canonique, près le Collège pontifical nord-américain où il est revenu. Il défend sa thèse de doctorat en droit canonique à l'université Grégorienne en 1964, et retourne une nouvelle fois dans son diocèse d'origine où le cardinal John Cody le prend comme secrétaire. Il devient également le premier directeur de la commission diocésaine pour l'œcuménisme et le dialogue interreligieux, se montrant particulièrement attentif aux avancées du dialogue avec les anglicans.
De nouveau appelé à Rome, il devient juge au tribunal de la Rote romaine. Il est également nommé professeur de droit canonique à l'université Grégorienne, de procédure civile et pénale au Studium rotale, école de jurisprudence de la Rote. Avec cinq autres canonistes et le pape, il revoit l'ensemble du Code avant sa promulgation. Il est appelé en 1985 comme évêque auxiliaire de New York pour soutenir l'action pastorale du cardinal John O'Connor, assumant plus directement la responsabilité de l'éducation. Trois ans plus tard, il est nommé évêque de Bridgeport. Il remodèle alors l'action sociale et éducative de l'Église, sans oublier les apostolats particuliers en faveur des Hispaniques et des Haïtiens. Il participe à de nombreux conseils d'administration d'institutions catholiques. Il prête une grande attention aux vocations et refonde un séminaire. Le 11 mai 2000, quelques jours après la mort du cardinal O'Connor, Jean-Paul II le nomme archevêque de New York. Le pape le crée cardinal le 21 février 2001.