Né à Chicago (Etats-Unis) le 16 janvier 1937, Francis Eugene George fréquente la Saint Pascal Grade School et le séminaire préparatoire de Saint Henry (Illinois), avant d'entrer dans la congrégation des Oblats de Marie Immaculée (OMI) le 14 août 1957. Il étudie à l'université d'Ottawa au Canada, puis est ordonné prêtre le 21 décembre 1963. Il obtient la licence en philosophie à l'université catholique de Washington en 1965 et le doctorat en philosophie à l'université Tulane d'Ottawa. Il enseigne alors cette matière au séminaire des Oblats à Pass Christian (Mississipi) de 1964 à 1969, à l'université Tulane et à La Nouvelle Orleans (Louisiane) en 1968, et à l'université Creighton d'Omaha (Nebraska) de 1969 à 1973. Il devient alors supérieur de la province oblate du centre-ouest à Saint-Paul (Minnesota), avant d'être élu en 1974 vicaire général de sa congrégation et de partir de ce fait à Rome jusqu'en 1986.
De retour aux Etats-Unis, il devient le coordinateur du groupe de réflexion Circle of Fellows, au centre pour l'étude de la foi et de la culture de Cambridge (Massachusetts) de 1987 à 1990. Avec une thèse soutenue à l'université Urbanienne à Rome, il devient docteur en théologie et en ecclésiologie en 1988. Il est nommé évêque de Yakima, dans l'État de Washington, le 10 juillet 1990 puis archevêque de Portland (Oregon) le 30 avril 1996. Après la mort du cardinal Bernardin, il est appelé à lui succéder comme archevêque de Chicago, le 8 avril 1997. Jean-Paul II le crée cardinal le 21 février 1998.
Il participe au synode des évêques sur la vie consacrée en 1994 et, comme secrétaire, à celui consacrée à l'Amérique en 1997. Depuis 1990, il est le modérateur principal et membre du Conseil de l'association catholique nationale des personnes handicapées. Il porte lui-même, aux jambes, les séquelles d'une poliomyélite contractée à l'âge de treize ans. Il est aussi chapelain conventuel ad honorem de l'association fédérale pour l'Ordre souverain de Malte et Grand Prieur de la lieutenance de centre-nord aux Etats-Unis pour l'Ordre équestre de Jérusalem.